亨廷顿舞蹈症迎来新曙光|本导科学家联合阿斯利康取得基因编辑治疗新突破
发布日期：2025-02-11
2025年2月10日，本导基因创始人、上海交通大学蔡宇伽教授联合本导基因、复旦大学眼耳鼻喉医院洪佳旭教授和阿斯利康Pinar Akcakaya团队在Nature Nanotechnology杂志上发表了一项突破性研究成果，通过类病毒颗粒（VLPs）递送CRISPR/Cas9核糖核蛋白（RNP），实现了神经元细胞特异性的基因编辑。
亨廷顿舞蹈症是一种遗传性神经退行性疾病，由亨廷顿基因（HTT）中的CAG重复序列异常扩增引起，导致神经元功能失调和死亡。在欧美国家，亨廷顿氏舞蹈病的患病率较高，每10万人中有10.6-13.7个患者; 在中国，亨廷顿舞蹈症被列为罕见病目录里，发病率为十万分之一。目前，尚无有效的治疗方法能够阻止或逆转疾病的进展。通过基因编辑敲除突变HTT基因的方式有望解决这一困境，但是缺少合适的基因编辑递送工具阻碍了这一目标的实现。传统的基因治疗递送载体如腺相关病毒（AAV）和脂质纳米颗粒（LNPs）虽然在某些疾病中取得了一定进展，但在基因编辑递送的细胞特异性、表达时间、免疫反应等方面仍存在一定的局限性。
2025年2月10日，本导基因创始人、上海交通大学蔡宇伽教授联合本导基因、复旦大学眼耳鼻喉医院洪佳旭教授和阿斯利康Pinar Akcakaya团队在Nature Nanotechnology杂志上发表了题为Customizable virus-like particles deliver CRISPR-Cas9 ribonucleoprotein for effective ocular neovascular and Hungtington's disease gene therapy的一项突破性研究，展示了一种名为RIDE（Ribonucleoprotein delivery）的新型基因编辑递送工具。该技术通过类病毒颗粒（Virus-like particles, VLPs）递送CRISPR/Cas9核糖核蛋白（RNP），实现了神经元细胞特异性的基因编辑，为亨廷顿病等难治性疾病的治疗提供了全新的思路。
研究团队开发的RIDE系统通过将CRISPR/Cas9 RNP封装在病毒样颗粒中，实现了细胞类型特异性的基因编辑递送。在编辑效率上，RIDE展现了与传统慢病毒载体递送系统不相上下的编辑效率，但具有瞬时性存在、脱靶风险低的特点，体现了在基因编辑治疗中的优势。RIDE递送的CRISPR/Cas9工具能够精确靶向亨廷顿HTT基因，成功在小鼠和非人灵长类动物中实现了高效的基因编辑。在亨廷顿病小鼠模型中，通过敲除CAG重复序列，降低突变亨廷顿蛋白的表达，显著改善了疾病症状。
研究团队证实了RIDE在神经元中的特异性递送能力，且未引发显著的免疫反应、细胞毒性或脱靶效应。在非人灵长类动物的安全性评估中，研究团队通过磁共振成像（MRI）和血清生化指标分析，证实了RIDE在脑部注射后未引发明显的组织损伤或系统性毒性。进一步的免疫相关基因表达分析显示，RIDE注射后仅轻微上调了IL-6和IL-1β的表达，未引发显著的炎症反应。这些结果表明，RIDE在非人灵长类动物中具有良好的安全性和耐受性，为其未来的临床转化打下了基础。此外，RIDE在亨廷顿病患者来源的诱导多能干细胞（iPSCs）衍生的神经元中也表现出高效的基因编辑能力且脱靶效应极低，进一步支持了其临床应用的潜力。
图2 非人灵长类安全性研究
抗感染免疫反应必须在消除病原和免疫损伤之间找到微妙平衡。特别是对于脑部这样高度敏感的部位，失控的先天和适应性免疫反应都可能造成毁灭性的后果。该项研究不仅首次揭示了一种神经元特有的免疫机制，还为理解大脑中最佳的抗病毒免疫机制提供了重要线索。研究认为，大脑中最佳的抗病毒免疫机制是固有型免疫和干扰素驱动的免疫的结合。固有型免疫能即时作出响应，建立并提高感染的阈值；而干扰素驱动的免疫虽然更强大，但可能导致组织损伤。因此，这种结合提供了一种平衡状态，最大程度减轻病毒感染对中枢神经系统的伤害。
值得注意的是，在眼科模型中研究者通过单细胞RNA测序发现即使在“免疫豁免”的眼睛中基因治疗也可能会触发免疫细胞侵润。这表明了瞬时递送基因编辑酶的重要性，因为长期的外源基因编辑酶表达可能招致免疫细胞的攻击。的确，即使是在存在免疫细胞侵润的情况下，RIDE也未引起明显的细胞凋亡和神经功能损伤。这一发现进一步支持了RIDE系统的安全性，为未来在Cas9免疫阳性人群中的基因编辑治疗提供了可能。
此外，这项研究的创新之处还在于RIDE系统不仅能够实现神经元细胞特异性的基因编辑递送，还能通过工程化的病毒包膜蛋白进行靶向性重编程，靶向树突状细胞等其它细胞类型。这一特性使得RIDE在治疗其他遗传性疾病和复杂疾病方面具有广泛的应用前景。
研究团队表示，RIDE系统的成功开发为亨廷顿舞蹈症的治疗带来了新的希望，并有望在未来应用于其他神经退行性疾病和遗传性疾病的治疗。随着进一步的研究和临床试验，RIDE有望成为基因编辑领域的重要工具，助力基因治疗的发展和普及。